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文献解读 :抑郁症的影响因素及研究模型(动物行为学)

2021.08.27

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抑郁症是最常见的情感障碍疾病,2020年据世界卫生组织统计,全球预计现有3.5亿人患有抑郁症,但是抑郁症的发病机制目前尚未完全清楚。因此,了解抑郁症的影响因素,以此为基础来研究人类抑郁症的发生、发展和防治措施举足轻重。本文节选、翻译于《The future of rodent models in depression research》nature.com/...,梳理了常见的5个抑郁症影响因素以及重点介绍了应激因素下的多个动物模型。后续我们将整理抑郁症模型的检测方法Protocol和其他情绪类的资料分享,敬请期待。

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影响因素一

应激/压力(Stress)

      生物体对应激暴露的反应,取决于它是否有能力激活有效的应对策略,使其能够适当地处理应激并保持内在平衡。应激诱导的精神病理状态,如重度抑郁,主要表现为应对策略的不足或失调。


慢性社交挫败应激(Chronic social defeat stress,简称CSDS):
       慢性社交挫败应激是建立应激诱发抑郁症模型中最流行的临床前范式之一,能在各年龄段雄性和雌性啮齿类动物中模拟,且这一模型与人类生活具有高度的转化相关性(Pryce et al., 2017)。模型建立原理是将受试的啮齿动物与具有攻击性的啮齿动物放一起,使其感受社交挫败应激。这一模型下的动物通常会表现出一些类似抑郁的行为(如社交回避行为、蔗糖偏好降低、奖励阈值增加、悬尾试验和强迫游泳试验中不动性状态增加、认知障碍和快速动眼睡眠期异常等)。

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社交接触不稳定性(Social instability):
       社交接触不稳定性模型可以在各年龄段雄性和雌性啮齿类动物中模拟,通过改变笼子里的伴侣或通过将动物在社交隔离和社交拥挤的不同状态之间轮换来实现。经历此模拟的啮齿动物除了表现出各种神经分子表达差异外,还表现出一系列类似焦虑和抑郁的行为(Nowacka- Chmielewska et al., 2017)。

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满足感缺失(Loss of enrichment):
        有关研究(Holmes et al., 1967)表明,与所爱的人失去正常联系(如离婚或监禁)是个人生活中压力最大的五件事之一,而满足感缺失模型即用于模拟人类生活中的这种失落感。此模型的建立的原理是将动物前期放在各方面令其满足的环境中,再随后将环境改变使得令其满足的条件都消除,通过识别某些条件的消除能引起动物类似抑郁的表型来明确模型建立的具体方法;在啮齿类动物中,消除物质满足感远比消除社交满足感的影响大得多。

应激的社交传递(Social transmission of stress):
       一项临床研究报告(Wojcicki et al., 2015)称,目睹母亲抑郁的儿童出现神经发育问题的几率增加。这一现象在抑郁症研究中称之为应激的社交传递。在啮齿动物模型中,会通过以下方法来模拟这一现象:将一只未受应激的动物与一只受过应激的同类动物放在一起,或者让这只未受过应激的动物见证另一个同类动物受应激的过程,这些影响会导致原本未受应激的动物出现抑郁类症状。需要注意的是,这一模型在啮齿类动物中存在性别差异:雌性个体之间会缓冲这种应激的社交传递的影响,而雄性个体之间则加剧这种影响。

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早期经历应激(Early life stress):
        不利的早期生活经历,如童年被忽视,是发展精神障碍(如抑郁症)的重要风险因素(Infurna et al., 2016)。在抑郁症的动物模型研究中,母系分离是这一模型最好的模拟方法,即在动物的幼年期将其与母本分离。这一模型并不适用于所有动物类型,也存在性别差异,目前仅在雌性小鼠的模型研究中发现类似抑郁的行为,且这种抑郁行为在动物幼年期即出现,在成年期更为严重。

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皮质酮增多(Corticosterone supplementation.):
       抑郁症的主要临床特征之一是下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)异常活动,且这种活动受抑郁症的临床亚型的影响。HPA高活性发生在忧郁型抑郁症中,这与外周血管皮质醇水平的增加有关;而HPA低活性或正常的皮质醇水平则出现在非典型抑郁症中。HPA轴失调与负反馈系统障碍相关,负反馈系统障碍之后调节应激诱导的皮质醇(啮齿类动物中的皮质酮)释放到外周循环中,由此产生的下游效应造成抑郁症的神经分子和行为表型(Anacker et al., 2011)。

      在临床前研究中,通过在啮齿类动物模型中注射、皮下埋植、微型渗透微型泵等方法实现皮质酮给药,或将皮质酮添加到动物的饮用水中,从而来模拟HPA亢进的模型。然而,此模型很难控制皮质酮输送速率和血浆水平的一致性,可通过单独饲养(但这本身就是一个应激条件)、植入跟踪芯片或建立阈值等方法改善。

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习得性无助(Learned helplessness):
        习得性无助是一种状态:个体认为他们既无法逃脱也无法控制他们所处的压力环境;这种状态进一步增加了它们对所处环境的厌恶。在啮齿类动物模型中,习得性无助诱发抑郁行为的两个重要特征(Maier et al., 2016)是,它们源于厌恶体验(如电击)的不可控或不可避免的性质,而不是体验本身;且这一体验独立于环境。常见的造模方式有通过穿梭箱等设备连续给予动物无法控制或预知的厌恶性刺激(如电击)。习得性无助通常是短暂的,但可以通过将动物再次放于原始应激源的环境中(即使不再给电击)来延长这种情绪。

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影响因素二

药物诱导的戒断反应
(Drug- induced withdrawal)

       有数据支持,抑郁症和药物戒断在症状和病理生理学上表现出高度的相关性和重叠性(Barr et al., 2005)。相关研究标明,抑郁症不仅与可卡因和安非他明等精神刺激剂的戒断相关,也与包括阿片类、尼古丁和酒精等在内的其他物质的戒断有关。研究这一动物模型有助于研究药物滥用与抑郁症共病的临床症状。通常,用一套操作箱设备让动物实现自我给药或颅内自我刺激,给动物制定递增剂量或恒定剂量的习惯化给药方案之后停药,停药期间,动物自我刺激的阈值升高,提示快感减退,随即出现抑郁行为。

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影响因素三

免疫系统相关的模型
(Immune system- based models)

        自1990年的研究表明抑郁症与炎症与T细胞活化相关(Maes et al., 1990)以来,近30年里关于抑郁症与炎症之间的联系被大众广泛接受与研究。目前已经开发了许多基于免疫系统的模型来研究重度抑郁症和其他精神疾病,例如母体免疫激活和脂多糖内毒素(如脂多糖S)或促炎细胞因子(如干扰素-α)的给药等模型。另一方面,大量文献表明啮齿类动物应对社会应激时会导致与多种神经递质和神经肽系统改变相关的持续性神经炎症,而这些改变和炎症可能是动物面对应激后观察到抑郁行为表型的基础。


影响因素四

性别差异(Sex differences)
      在现实生活中,抑郁症的群体分布以及一些抗抑郁药物的治疗上存在性别差异。尽管抑郁症在女性中比男性更普遍(几乎是2:1)(Otte et al., 2016),但绝大多数临床前和临床研究都是在男性个体中进行的。最初,这种方法产生的原因是人们认为,在动物发情周期的不同阶段,雌性获得的数据比雄性的数据更不稳定。然而,对临床前数据的meta分析表明,在一系列行为、生理或分子特征方面,处于发情阶段的雌性啮齿动物与雄性啮齿动物在数据上没有差异,而事实上,影响该数据的最大因素是动物的饲养环境。尽管如此,生活中男性和女性个体在情绪的基础水平以及对外界刺激(如压力或药物)的反应上通常是不同的。目前虽尚无明确机制阐明性别因素在抑郁症发生发展中的差异,但在动物模型中的一些见解有望提供关于情绪障碍性别差异的致病机制和当前抗抑郁治疗反应的重要信息。


影响因素五

代际/隔代遗传的应激
(Inter- and transgenerational stress)

       越来越多的流行病学证据引发出一个理论:压力诱发的精神病理学(如抑郁症)可通过代际和隔代遗传的方式传递(Bowers et al., 2016)。为了研究这个现象,雄性动物在受孕前和雌性动物在妊娠期或产后都可能受到应激的影响,然后观察其后代是否出现类似的抑郁行为,旨在理解遗传谱系对抑郁症发病风险的影响。但是这一方法同时也备受争议,主要是因为实验结果的稳定性值得怀疑,以及在人类中一些能产生多重效应的现实因素(如环境和文化传承的作用等)在研究中没有被考虑到。


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【原文献】

Gururajan A., Reif A., Cryan J. F., et al., The future of rodent models in depression research[J]. Nat Rev Neurosci. 20. 686-701(2019).

【参考文献】

1.Pryce, C. R. & Fuchs, E. Chronic psychosocial stressors in adulthood: studies in mice, rats and tree shrews. Neurobiol. Stress 6, 94–103 (2017).

2.Nowacka- Chmielewska, M. M., Kasprowska-Liskiewicz, D., Barski, J. J., Obuchowicz, E. & Malecki, A. The behavioral and molecular evaluation of effects of social instability stress as a model of stress- related disorders in adult female rats. Stress 20, 549–561 (2017).

3.Holmes, T. H. & Rahe, R. H. The social readjustment rating scale. J. Psychosom. Res. 11, 213–218 (1967).

4.Wojcicki, J. M. et al. Telomere length is associated with oppositional defiant behavior and maternal clinical depression in Latino preschool children. Transl Psychiatry 5, e581 (2015).

5.Infurna, M. R. et al. Associations between depression and specific childhood experiences of abuse and neglect: a meta- analysis. J. Affect. Disord. 190, 47–55 (2016).

6.Anacker, C., Zunszain, P. A., Carvalho, L. A. & Pariante, C. M. The glucocorticoid receptor: pivot of depression and of antidepressant treatment? Psychoneuroendocrinology 36, 415–425 (2011).

7.Maier, S. F. & Seligman, M. E. Learned helplessness at fifty: insights from neuroscience. Psychol. Rev. 123, 349–367 (2016).

8.Barr, A. M. & Markou, A. Psychostimulant withdrawal as an inducing condition in animal models of depression. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 675–706 (2005).

9.Maes, M. et al. Immune disturbances during major depression: upregulated expression of interleukin-2 receptors. Neuropsychobiology 24, 115–120 (1990).

10.Otte, C. et al. Major depressive disorder. Nat. Rev. Dis. Prim. 2, 16065 (2016).

11.Bowers, M. E. & Yehuda, R. Intergenerational transmission of stress in humans. Neuropsychopharmacology 41, 232–244 (2016).



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