对话Nature子刊一作潘凯俊博士：五年追索，揭示糖尿病诱发焦虑障碍关键机制

已有一些研究表明糖尿病会并发焦虑症，但其确切的机制还不清楚。先前研究认为造成焦虑的原因与胰岛素相关，但通过干预胰岛素通路并没法有效缓解焦虑。而糖尿病另一大表征——高血糖，与焦虑症的关联还尚不明确。

2025年5月6日，中国科学院上海药物研究所李佳与临港实验室臧奕团队共同在期刊 Nature Metabolism上发表论文 Neuronal CCL2 responds to hyperglycaemia and contributes to anxiety disorders in the context of diabetes（神经元CCL2响应高血糖并促进糖尿病相关焦虑障碍的发生），揭示了趋化因子CCL2在介导糖尿病并发焦虑症中的关键作用，明确了 “高血糖-神经元CCL2-脑区炎症” 的病理链条，为糖尿病焦虑治疗提供了全新视角，深化了对代谢紊乱与精神疾病共病机制的理解。

本期我们邀请到文章第一作者——中国科学院上海药物所潘凯俊博士展开深度对话，走进糖尿病诱发焦虑障碍关键机制的研究故事。

五年突围战，从糖尿病临床问题走向神经调控新靶点

“我们最初是想研究糖尿病对神经系统的影响，在与临床医生深入交流过程中，发现了一个被长期忽视的事实：很多糖尿病患者并不仅仅是胰岛功能紊乱，更伴随着焦虑、失眠、易怒等情绪障碍。” ——第一作者潘凯俊博士回忆起研究缘起。

在长期被忽视的“糖尿病并发焦虑”现象背后，到底藏着怎样的生物机制？这正是他们研究的起点。

团队基于这样的一个临床事实去寻找了关键的分子，对大脑的组织，尤其是调控情绪相关的前叶皮层以及海马进行了分析，并发现糖尿病小鼠脑中一种趋化因子CCL2显著地升高。

为了进一步确认CCL2是否为引发焦虑行为的关键分子，他们构建了神经元特异性CCL2敲除小鼠，并通过口服CCR2抑制剂进行干预，结果均提示焦虑表型明显改善，说明了糖尿病状态下，是神经元中的CCL2激活了神经免疫反应，最终诱发焦虑行为。

潘博坦言到：“在这项涉及多学科交叉的研究中，团队面临的最大挑战之一，是如何确认焦虑行为由高血糖本身引发，而非胰岛素通路缺乏所致”。

为了进一步探究这一关键问题，李佳老师团队对糖尿病并发焦虑的诱因进行了拆解验证。他们探究了I型（高血糖+胰岛素降低）和II型（高血糖+胰岛素升高）糖尿病模型小鼠是否都会出现焦虑样行为，结果发现两种模型均出现了明显的焦虑样行为，初步排除了胰岛素是关键诱因的可能。随后，他们又通过引入非胰岛素依赖的降糖药物“达格列净”进行药理学验证，发现该药物能够有效缓解小鼠焦虑样行为，进一步证明了焦虑样行为的发生独立于胰岛素信号。

这种通过“多模型验证”来拆分复杂关键问题的策略，大大加强了数据的严谨性，同时也为我们提供了优秀的处理变量干扰的范例。

糖尿病患者若伴随焦虑障碍，传统抗焦虑药物如苯二氮卓类和SSRIs常因加重代谢负担、干扰血糖控制、引发体重上升等副作用而面临使用限制，令“糖尿病并发焦虑症”成为临床治疗难题。此次研究揭示的以CCR2为靶点的“ToEBP-CCL2-神经炎症”病理链条为该问题提供了新的解决思路。目前，研究团队已围绕该靶点申请专利，计划向后续药物开发与商业转化迈进。

这个课题，从立项到发表，整整走了五年。从初步建模到机制验证，再到行为学实验与数据分析，他学会了从模糊问题中拆解出核心科学命题，逐步建立科学假设与验证路径——潘博说道这些科研思维方式的建立，才是真正的收获。

也许不久的将来，“治糖尿病”与“稳情绪”能不再互相妥协。

从精准麻醉到高效分选，瑞沃德产品助力实验全流程优化

“我们课题组一直都是非常重视操作的精准度以及动物实验的稳定性，瑞沃德的设备在我们的多次使用中都是非常的可靠”潘博说道。

他回忆，最初接触瑞沃德产品，是一套小动物麻醉机。在进行肺纤维化模型建立时，传统手动麻醉经常因麻醉深度不稳定而导致小鼠应激反应甚至意外死亡。

“我感觉它是非常简洁好用的，尤其是在长时间的一些手术的过程中，这个麻醉的效果非常稳定，同时操作也方便，对小鼠的刺激是很小的。” 潘博补充道。

在后续脑区给药实验中，他使用了瑞沃德的脑立体定位仪及给药套管，“在使用定位仪时，我还配合使用了给药套管，它不仅定位精准，而且小鼠术后恢复得非常好，也提升了我整体的实验的效率。”潘凯俊博士评价道。

“到了实验后期，我们想分离脑组织细胞，在体外验证高糖对神经元CCL2合成的影响。最开始我确实考虑过使用进口品牌的试剂盒。”潘博坦言，由于进口流程复杂、交期不稳定，再加上价格昂贵，“为了确保实验进度，我选择了试用瑞沃德大小鼠成年脑酶解试剂盒，发现非常好用，我又买了两套，顺利完成了我的整个实验。”

他特别提到：“大脑的细胞是非常脆弱的，从试剂盒的使用效果来说，使用瑞沃德试剂盒分离的脑细胞，活性非常好，同时得率也是很高的，我们后续做神经免疫细胞分选实验也一次性成功了。”

对比国外品牌的使用体验，他进一步评价道：“国外某品牌试剂盒的技术操作复杂性还是要远高于瑞沃德的试剂盒，在酶解脑组织时，瑞沃德的试剂盒展现出更明显的优势。不仅酶解效率更高，且预装了细胞碎片去除试剂，能够有效减少杂质干扰。相比之下，国外品牌的试剂盒则需要我们额外购买清除碎片的试剂。瑞沃德的这套集成方案，无论是在实验便利性还是性价比上都更胜一筹”

“整体来说，不论是单独使用试剂盒，还是与定位仪、麻醉机等设备组合操作，瑞沃德的产品都能保证我实验的稳定性以及重现性，也给我的科研提供了很大的帮助。”潘博说道。

在国产科研工具不断提升性能与服务力的今天，这样一套“好用、易用、稳定”的产品，正在成为越来越多科研团队的选择。

科研，不止冷板凳。更是一群人的热望交汇

“其实最难熬的，是论文返修的那几个月。”回忆起科研路上那段几乎推倒重来的经历，潘凯俊语气平静，却字字有力。

课题组在探究CCL2的细胞来源时，曾采用CCL2全身敲除小鼠进行实验，结果在投稿时遭到三位审稿人一致质疑：“不够精确，缺乏足够的说服力。”这一审稿意见，不得不从头地推翻了之前的一些数据，重新构建神经元特异性CCL2敲除模型，前后耗时八个月。

“这是审稿过程中最艰难的一个时刻”但他并不孤单。导师李佳老师和臧奕老师始终站在他身后，不仅陪他推敲实验设计，更在除夕夜共同修改返稿细节。那一夜，微信消息不断，凌晨的科研人无眠而笃定。正是这种“不抛弃、不放弃”的精神，最终换来了论文发表的圆满结果。

上海疫情封控期间，李佳老师亲自协调物资、关心每一位学生的药品是否充足；组员家属突发疾病时，是李老师出面协调资源，确保及时送医。正如潘凯俊所说：“李佳老师不仅科研视野深远、学术要求严谨，更像一位真正有担当的长辈。”在他身上，科研与关怀并行不悖——这是制度无法规定的文化，却在点滴中浸润人心。

在潘凯俊博士心中，有一位他始终铭记的师兄——博士后纵海潮。初次接触行为学实验时，他还略显“毛手毛脚”，是纵师兄耐心地教会了他：“要轻柔地将小鼠放入装置，避免带来额外应激；要穿无声橡胶鞋，减少环境干扰；更要时刻提醒自己，情绪是会传递给动物的。”在这些细致入微的指导中，他第一次真切感受到，科研不仅是数据与仪器的较量，更是一场对生命的尊重与敬畏。“科研，是要对生命负责。”

在谈及对科研新人的建议时，他分享了两点核心经验：

其一，选题要“小而实”，切忌一开始就瞄准过于宏大的科学问题。他指出，大课题往往变量复杂、推进缓慢，反而容易打击信心。相比之下，从具体、可操作的小问题切入，更容易取得早期成果，积累科研经验。

其二，逐步进入“深水区”后，选题应紧扣学术前沿，同时关注临床现象背后的机制。正如这篇《Nature Metabolism》的研究，就源自糖尿病患者常伴焦虑症状这一被忽视的临床现象，并由此挖掘出潜在的神经调控机制。他建议，科研新人应多读文献、多与临床医生交流，从实际问题中寻找机制探索的突破口。

这条路，他走得并不轻松，却走得坚定。所幸，身边始终有人同行——有李佳老师的坚持与仁心，有张毅老师的严谨与守护，有团队的协作与温暖，有伙伴的帮助与鼓励。

也正因如此，他从未畏惧未知，而是一次次扎入水底，捞起答案。